Resistance: Fall of Man speelt zich af in een afwijkende werkelijkheid in de 20e eeuw. De Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk proberen Europa en Azië te redden van een geëvolueerd buitenaards virus, genaamd Chimera. Dit virus heeft in een korte tijd vrijwel alle levensvormen in Europa en Rusland laten muteren naar vreselijke monsters. Jij speelt een Amerikaanse soldaat, genaamd Nathan Hale en moet de mensheid proberen te redden.
Resistance: Fall of Man gebruikt de kracht van de PlayStation 3 om een unieke stijl van macabere horror en militair geweld op het scherm te toveren. Naast de singleplayer is er een coöperatieve speelmodus aanwezig, offline multiplayer voor 4 spelers en online multiplayer voor maar liefst 40 spelers.
Tijdens het spel zul je met veel verschillende wapens te maken krijgen, waaronder wapens uit de Tweede Wereldoorlog maar ook met de meest creatieve buitenaardse wapens.